13 maja 1981 roku zapisał się na zawsze w historii Kościoła katolickiego oraz świata jako dzień dramatycznego zamachu na papieża Jan Paweł II. Do tragicznych wydarzeń doszło na Placu Świętego Piotra w Watykanie podczas audiencji generalnej, w której uczestniczyły tysiące wiernych z różnych krajów.
Około godziny 17:19, gdy Ojciec Święty przejeżdżał otwartym papamobile wśród pielgrzymów, padły strzały oddane przez tureckiego zamachowca Mehmet Ali Ağca. Papież został ciężko ranny – kule trafiły go w brzuch oraz rękę. Na placu natychmiast zapanował chaos i przerażenie, a służby bezpieczeństwa błyskawicznie przystąpiły do działania.
Rannego papieża przewieziono do rzymskiej Polikliniki Gemelli, gdzie lekarze przez wiele godzin walczyli o jego życie. Ojciec Święty spędził w szpitalu ponad trzy tygodnie, a następnie przeszedł długotrwałą rehabilitację. Zamachowiec został obezwładniony jeszcze na miejscu zdarzenia.
Wydarzenie wywołało ogromne poruszenie na całym świecie. Przywódcy państw, duchowni oraz miliony wiernych modlili się o zdrowie papieża. Zamach stał się jednym z najbardziej wstrząsających momentów współczesnej historii Kościoła katolickiego i znacząco wpłynął na postrzeganie bezpieczeństwa podczas publicznych wystąpień głowy Kościoła.
Po wydarzeniach z 1981 roku znacząco zaostrzono środki bezpieczeństwa w Watykanie. Wprowadzono między innymi opancerzony papamobile oraz dodatkowe zabezpieczenia na Placu Świętego Piotra. Od tamtej pory każda papieska podróż i spotkanie z wiernymi odbywały się pod znacznie większą ochroną.
Sam Jan Paweł II wielokrotnie podkreślał, że swoje ocalenie uważa za szczególny znak Opatrzności Bożej. Dokładnie rok po zamachu udał się do Sanktuarium Matki Bożej Fatimskiej, aby podziękować za uratowanie życia. Podczas tej pielgrzymki doszło do kolejnego niebezpiecznego incydentu, papież został zaatakowany bagnetem przez Juan María Fernández y Krohn, jednak tym razem nie odniósł poważniejszych obrażeń.